ET-743

Ecteinascidin-743 of ET-743, ook gekend als trabectedine is een tetrahydroisoquinoline alkaloïde gevonden in de mangrove zakpijp [Ecteinascidia turbinate ] afkomstig uit de Caribische en Middellandse zee. Het geneesmiddel is op de markt verkrijgbaar onder de naam Yondelis®), en werd ontwikkeld door het Spaanse marine pharmaceutica bedrijf PharmaMar in samenwerking Centocor Ortho Biotech Inc. Het is een uniek kankerbestrijdend middel dat interageert met de DNA synthese van tumors en toont zijn beste resultaten in de bestrijding van darm, borst, long, hersen en eierstok kanker.

Werking

IET-743 werkt door te interageren met de transcripte van DNA uit de tumor, hierdoor kunnen tumorcellen sommige proteinen niet meer aanmaken, of word hun groei zelfs volledig stilgelegt waarna apoptose optreed. ET-743 beperkt met name de aanmaak van P-glycoproteine, een eiwit dat instaat voor het afvoeren van toxines uit tumorcellen, en zo een belangrijke rol speelt in de resistensie van tumors tegen bepaalde medicijnen. In afwezigheid van P-glycoproteine blijven tumors vatbaar voor andere medicatie, wat ET-743 zeer geschikt maakt voor gebruikt in zogenaamde chemotherapie ‘coctails’. Deze cotails combineren meerdere behadelingen tegelijkertijd, en de teovoeging van ET-743 eraan zou de ontwikkeling van resistentie tumorcellen kunnen voorkomen.

Figuur 1: Chemische structuur van ET-743

Oorsprong & Ontwikkeling

De ecteinascidines zijn een family van alkaloide stoffen die geisoleerd worden uit de de mangrove zakpijp [Ecteinascidia turbinate ]. ET-743 in het bijzonder toonde zowel sterke bioactiviteit als hoge concentraties in het organisme in vergelijking met andere ecteinascidines, wat een extra motivatie was voor verder onderzoek van deze stof. Reeds in 1969 werd aangetoont dat extracten uit [Ecteinascidia turbinate ] anti-tumor (zie: antineoplastisch) wekingen hadden, maar identificatie en extractie van de stof (ET-743) liet op zich wachten tot 1990. Vroeg onderzoek gebeurde op basis van ET-743 bekomen uit aquacultuur van [Ecteinascidia turbinate ], maar om voldoende voorraad te hebben voor verder onderzoek moest eerst een semi syntetisch alternatief opgesteld worden. Kunstmatige synthese van ET-743 gebeurt nu vertrekkend van safracine B, een stof geisoleerd uit een eenvoudig te kweken microorganisme (Pseudomonas fluorescens). Phase I and II clinical trials were carried out using material derived from aquaculture, but this was not deemed feasible for the larger phase III trials. For this reason, an economically viable semisynthetic process was developed starting with the natural product safracin B isolated from the microorganism Pseudomonas fluorescens. ET-743 kwam in 2007 op de Europese markt als behandeling tegen weke delen sarcoma onder de naam Yondelis®. Yondelis® is het eerste medicijn sinds 25 jaar dat tegen deze aandoening op de markt komt.

Figuur 2: De mangrove zakpijp ( Ecteinascidia turbinata )